Prof. Carlo Baccichetti

Nel 1959 Lejeune (mio indimenticabile maestro) scoprì la base cromosomica della Sindrome di Down (SD).

Da allora le ricerche hanno proseguito su due grandi filoni:

1)      L’identificazione e lo studio dei geni contenuti nel cromosoma 21

2)      La creazione e la caratterizzazione del topo trisomico 21 per studiare l’azione di questi geni.

Il cromosoma 21 contiene più di 400 sequenze che codificano 250 proteine. Di questi geni solo una piccola parte sono espressi in triplice copia e pochissimi di questi, alterati influenzano negativamente la formazione dei diversi tessuti.

Per tale motivo è stato fondamentale lo sviluppo del modello murino, in modo da comprendere come interagiscono questi geni e come condizionano lo sviluppo fenotipico.

La trisomia 21 influenza l’evoluzione del quoziente d’intelligenza (QI).
Il rapporto età mentale, età cronologica non è costante, ma comunque si è osservata una diminuzione progressiva del QI dal primo anno di vita, nei bambini con trisomia 21. Questo basso quoziente intellettivo è un ritardo mentale globale.
Nella trisomia 21 sono caratteristiche le alterazioni morfologiche del volto e degli arti, ma anche il cervello è modificato. Il volume delle tre aree del cervello è generalmente ridotto: la corteccia prefrontale, l’ippocampo, ed in particolare il cervelletto, mentre la regione subcorticale è aumentata di volume.

A livello microscopico, la densità neuronale in alcune regioni è modificata e la struttura delle spine dendritiche che forniscono le connessioni tra i neuroni sono ipoplasiche.

Gli affetti da trisomia 21 hanno maggiore probabilità di sviluppare demenza tipo morbo di Alzheimer all’età di 40-45 anni.( Il morbo di Alzheimer è caratterizzato dalla deposizione di placche senili e grovigli neurofibrillari nel cervello ed in particolare in alcune regioni vulnerabili).
Variazioni neuropatologiche nel cervello dei portatori di trisomia 21 (dopo i 35 anni) sono identiche a quelle osservate nella malattia di Alzheimer, anzi più pronunciate.
Probabilmente, nelle persone con trisomia 21, la triplicazione del gene che codifica la proteina amiloide (APP), sul cromosoma 21, porterebbe alla sovrapproduzione  di peptidi amiloidei.

Si è sempre pensato che la sindrome di Down fosse espressione di una alterazione di tutto il cromosoma 21, in realtà con gli ultimi studi ci si è accorti che nel genona c’è una zona alterata ben precisa.
Il sequenziamento genomico ha stabilito un elenco di geni quasi completo sul cromosoma 21.
Studi di correlazione genotipo-fenotipo in dieci pazienti con trisomia parziale 21 suggeriscono che una regione di circa 2,5 Mb tra geni ERG (Ets gene-correlato) e CBR (carbonilico reduttasi), quando presente in triplice  copia, è associata all’alterazione di diversi tessuti  che includono dismorfismi facciali (naso cresta piatta, macroglossia, palato ogivale, orecchie male orlate, lassità ligamentosa, ipotonia muscolare, bassa statura e disabilità intellettiva.

Ad una alterazione precisa del gene corrisponde una manifestazione fenotipica ben precisa

La conoscenza dei territori di espressione genica è considerato un fattore importante: il coinvolgimento del territorio della memoria spaziale porterà a una compromissione nell’ippocampo, mentre il territorio delle malformazioni cardiache porterà una compromissione nel cuore fetale.
A supporto di queste tesi ci sono numerosi studi su modelli murini

Altri studi sono stati eseguiti in vivo con la tecnica imaging strutturale e funzionale.

In vivo imaging cerebrale strutturale nei giovani adulti con S. di Down, e studi post-mortem, mostrano una dimensione normale del cervello.
Invece imaging funzionale con la tomografia ad emissione di positroni (PET) mostra il normale metabolismo del glucosio cerebrale, ma un minor numero di correlazioni significative tra i tassi metabolici in diverse regioni del cervello rispetto ai controlli, suggerendo ridotte connessioni funzionali tra elementi del circuito cerebrale.
Neuroni in coltura provenienti da feti con trisomia 21 non differiscono dai controlli in materia di proprietà passive di membrana elettrici, compresi potenziale di riposo di membrana e la resistenza, mentre i neuroni trisomici dimostrano anormali proprietà elettriche attive e biochimiche (durata del potenziale d’azione e relativi tassi di depolarizzazione e ripolarizzazione, cinetica alterata di Na attiva (+), Ca (2 +) e K (+), alterata densità dei canali di membrana Na (+) e Ca (2 +). L’evidenza suggerisce che le anomalie sono legati a difettose vie di trasduzione del segnale che coinvolgono il ciclo fosfoinositide, proteina chinasi A e proteina chinasi C.  Cambiamenti nella tempistica e l’interazione sinaptica tra i neuroni durante lo sviluppo può portare a un non ottimale funzionamento dei circuiti neurali.

 

TERAPIE

Sono stati utilizzati tre strategie principali: arricchimento ambientale ed esercizio fisico, impianto di cellule staminali neurali, e farmacoterapia.

 

Movimento come terapia

Anche se non è ben chiaro con quale meccanismo, studi sull’uomo e sugli animali dimostrano che Ia

partecipazione ad esercizio fisico é un potente intervento comportamentale che può migliorare le funzioni

cognitive e la salute del cervello. Tale concetto e importantissimo oltre che nella sindrome di Down anche

nella terapia e soprattutto prevenzione dell’Alzheimer. Non é chiaro per quanto tempo questi benefici

continuino dopo che l’esercizio e terminato. Uno studio ha dimostrato che gli effetti benefici dell‘esercizio

fisico sulla memoria sono reversibili, e si perdono entro 6 settimane dopo che Ia partecipazione all’esercizio si e conclusa.

 

Studi sperimentali sugli animali

Impianto di cellule staminali

L’impianto di cellule staminali euploidi nel cervello dei topi per migliorarne lo sviluppo non è facilmente praticabile nell’uomo, inoltre dagli studi fatti sembra avere un effetto transitorio.

 

Farmacoterapia

Il té verde (flavonolo epigaliocatechina-gailato (EGCG)), un inibitore DYRK1A(1), salva dai deficit cognitivi sia i topi affetti trisomia segmentale 16 (Ts65Dn) e topi transgenici che producono in modo anomalo il gene DYRK1A. Sono in corso esperimenti sugli umani ma finora senza un risultato univoco.

(1)   Dyrk1a è un gene presente in quantità anomala nella sindrome di Down e produce  chinasi specifica per la regolazione della tirosina.

 

Fluoxetina: Questo noto antidepressivo (prozac) usato nelle femmine gravide di topi transgenici ha corretto la neurogenesi durante le prime fasi di formazione del cervello fetale. La corretta cellularità del cervello e la positiva ricaduta cognitivo/comportamentale rimane presente anche in età adulta.

Memantina: (farmaco usato nel trattamento della malattia di Alzheimer).

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nell’encefalo. Un’eccessiva stimolazione glutam-ergica può però causare un danno neuronale, che porta ad una condizione patologica di neurotossicità. Tale condizione di eccito-tossicità favorisce quindi un accumulo di calcio all’interno del neurone, fenomeno che si osserva in numerosi processi neurodegenerativi. (anche nella sindrome di Down)

In particolare, il glutammato stimola i recettori post-sinaptici, inclusi quelli per l’N-Metil-D-Aspartato (NMDA), che è particolarmente implicato nei processi di memorizzazione.
Memantina, un antagonista non competitivo NMDA, può parzialmente ripristinare la funzione fisiologica di NMDA e potenzialmente migliorare l’apprendimento.

 

Prospettive future:

L’efficacia delle strategie correttive sopradescritte, ed i loro possibili effetti collaterali devono essere valutati con una serie completa di test molecolari e cognitivi. I progressi compiuti negli ultimi anni nella terapia della S. di Down sono comunque molto promettenti, ed in un futuro, non molto lontano, sarà possibile migliorare  le capacità cognitive e di autonomia dei pazienti con trisomia 21.